Dopo aver frequentato per un breve periodo come apprendista una bottega di pittore di carri, Bufalino si iscrive al ginnasio locale e, in seguito, a Ragusa, per iniziare gli studi liceali.

A Comiso frequenta dal 1937 al 1938 le ultime due classi del liceo, avendo come insegnante di lettere un valoroso dantista, Paolo Nicosia, allievo di Giovanni Alfredo Cesareo. Nel luglio del 1939, Bufalino sostiene gli esami di maturità.

Per lo scrittore comisano sono gli anni della lettura dei grandi classici francesi e russi, della scoperta del Decadentismo, della passione per Baudelaire e del suo tentativo di tradurre I fiori del male, dall'italiano in francese, non possedendo un'edizione in lingua. I suoi interessi letterari di quegli anni, oltre alla narrativa ottocentesca, sono, per quanto riguarda la letteratura italiana, le opere di Gabriele D'Annunzio. I suoi interressi culturali sono completati dalla grande attenzione per il cinema, specie quello francese.

Nel 1940 Bufalino si iscrive alla facoltà di lettere dell'Università di Catania. Nel 1942 è costretto a interrompere gli studi perchè richiamato alle armi.

Il 5 settembre del 1943 si trova a Sacile, in Friuli, con il grado di sottotenente. All'indomani dell'armistizio sfugge alla cattura dei tedeschi. Si nasconde per alcuni mesi in una fattoria della campagna friulana.

Nel 1944 riesce a raggiungere degli amici a Reggio Emilia. Grazie alla cauta protezione di uno di questi, Vittorio Casaccio, provveditore agli studi, viene assunto come supplente in una scuola media di Scandiano.

Nel frattempo avvia un rapporto epistolare con Angelo Romanò, conosciuto in un corso per allievi ufficiali.

Nell'autunno del 1944 si ammala di tisi e viene ricoverato all'ospedale di Scandiano. In seguito ottiene il trasferimento in un sanatorio vicino Palermo. Durante la degenza collabora, su sollecitazione dell'amico Angelo Romanò, alle riviste lombarde "L'Uomo" e "Democrazia", pubblicando alcune liriche e qualche prosa.

Appena guarito, Bufalino conclude gli studi universitari presso l'Università di Palermo, laureandosi nel marzo del 1947. Ritorna a Comiso dedicandosi all'insegnamento presso gli istituti magistrali di Modica e Vittoria.

Nel dicembre del 1982 si sposa con una sua ex allieva, Giovanna Leggio.

Scrittore segreto fino al 1978, Bufalino ha esordito curando per Sellerio un volume di fotografie ottocentesche, Comiso Ieri. Dietro sollecitazione affettuosa di Leonardo Sciascia ed Elvira Sellerio, Bufalino pubblica nel 1981 il suo primo romanzo, Diceria dell'untore, iniziato a scrivere nel '50 e portato a termine nel '71.

Con Diceria dell'untore, Bufalino vince il premio Campiello '81; con Le menzogne della notte (Bompiani 1988), vince il premio Strega '88.

Bufalino muore in un tragico incidente stradale il 14 giugno del 1996.

Bufalino ha pubblicato

Opere di narrativa: Diceria dell'untore (Sellerio 1981, premio Campiello); Argo il cieco (Sellerio 1984); L'uomo invaso (Bompiani 1986); Le menzogne della notte (Bompiani 1988, premio Strega); Qui pro quo (Bompiani 1991); Calende greche (Bompiani 1992); Il Guerrin Meschino (Bompiani 1993); Tommaso e il fotografo cieco (Bompiani 1996);

Poesie: L'amaro miele (Einaudi 1982); I languori e le furie (Il Girasole1995); elzeviri: Cere perse (Sellerio 1985); Saldi d'autunno (Bompiani 1990);

Aforismi: Il malpensante (Bompiani 1987); Bluff di parole (Bompiani 1994);

Sicilianerie: Museo d'ombre (Sellerio 1982); La luce e il lutto (Sellerio 1988); Saline di Sicilia (Sellerio 1988); Il tempo in posa (Sellerio 1992); Il fiele ibleo (Avagliano 1995).

Antologie: Dizionario dei personaggi di romanzo (Il Saggiatore 1982), Il matrimonio illustrato (con Giovanna Bufalino) (Bompiani 1989), Cento Sicilie (con Nunzio Zago) (La Nuova Italia 1993).

Nel 1992 per i Classici Bompiani è apparso il primo volume delle Opere 1981-1988, a cura di Maria Corti e Francesca Caputo.

A cura di Nunzio Zago sono usciti: Pagine disperse (Sciascia 1991, edizione non venale) e Carteggio di gioventù (Il Girasole 1994).

Ha tradotto da Terenzio, Hugo, Madame de La Fayette, Baudelaire, Renan, Giraudoux, Toulet, Ramon Gomez de la Serna.

Le sue opere sono state tradotte in spagnolo, portoghese, francese, inglese, tedesco, danese, giapponese, olandese, svedese, greco, coreano, israeliano.